Simonetta Luz Afonso é licenciada em História pela Universidade de Lisboa (1977), mestre em História da Arte Contemporânea e doutora em História da Arte (séculos XIX-XX) pela Universidade Nova de Lisboa (1986 e 1998).

Professora no Departamento de História da Arte da Faculdade de Ciências Sociais e Humanas da Universidade Nova de Lisboa (FCSH-UNL) desde 1987, assumiu outras funções, das quais se destacam: coordenadora do Museu Nacional de Arte Contemporânea (1989-91), diretora do Museu do Chiado (1993-97) e do Instituto Português de Museus (1997-2002), membro do Conselho de Administração da Fundação Serralves (2000), membro do Conselho Redactorial da revista Monumentos (2002), presidente do Grupo de Trabalho para a Ampliação do Museu do Chiado (2004), presidente do Instituto Camões (2004-2008), presidente da Assembleia Municipal de Lisboa  (2009-2013) e membro do Conselho Geral da RTP (desde 2014).

É museóloga e investigadora, especialista em conservação e restauro e gestora cultural. Foi conservadora dos museus do Palácio Nacional da Pena e do Palácio de Queluz, comissária da Europália Portugal 91, comissária e administradora das Exposições de Lisboa Capital Europeia da Cultura (1994), e comissária de Portugal para a Expo’ 98 e para Hanôver 2000.

É autora de um relevante e vasto conjunto de publicações no âmbito das suas várias áreas de interesse.